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Natureza volume 615, páginas

Nature volume 615, páginas 482–489 (2023) Cite este artigo

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5 Citações

295 Altmétrico

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A eficácia protetora dos anticorpos séricos resulta da interação de clones de células B antígeno-específicos de diferentes afinidades e especificidades. Essas dinâmicas celulares estão subjacentes a fenômenos no nível sérico, como o pecado antigênico original (OAS) - uma propensão proposta do sistema imunológico a confiar repetidamente na primeira coorte de células B engajadas por um estímulo antigênico ao encontrar antígenos relacionados, em detrimento da indução de respostas de novo1,2,3,4,5. A supressão do tipo OAS de novos anticorpos específicos de variantes pode representar uma barreira à vacinação contra vírus de evolução rápida, como influenza e SARS-CoV-26,7. A medição precisa da supressão do tipo OAS é um desafio porque as origens celulares e temporais não podem ser prontamente atribuídas aos anticorpos em circulação; seu efeito nas respostas subsequentes de anticorpos, portanto, permanece obscuro5,8. Aqui, apresentamos uma abordagem de mapeamento de destino molecular com a qual os anticorpos séricos derivados de coortes específicas de células B podem ser detectados diferencialmente. Mostramos que as respostas séricas ao reforço homólogo sequencial derivam predominantemente de células B primárias de coorte, enquanto a indução posterior de novas respostas de anticorpos de células B virgens é fortemente suprimida. Essa "dependência primária" diminui acentuadamente em função da distância antigênica, permitindo a reimunização com glicoproteínas virais divergentes para produzir respostas de anticorpos de novo visando epítopos que estão ausentes da variante de priming. Nossas descobertas têm implicações para a compreensão da OEA e para o projeto e teste de vacinas contra patógenos em evolução.

A capacidade dos anticorpos séricos de proteger contra infecções é uma propriedade emergente da complexa mistura de imunoglobulinas secretadas ao longo do tempo por clones de células B de várias especificidades e de uma gama de afinidades. As células plasmáticas que produzem esses anticorpos surgem através de múltiplas vias paralelas, variando desde a diferenciação direta de precursores de células B virgens após infecção primária ou imunização até rotas elaboradas envolvendo uma ou mais rodadas de maturação de afinidade em centros germinativos (GCs) e fases de células B de memória intercaladas . A complexidade dessas vias celulares se compõe marcadamente com exposição antigênica repetida9,10,11,12, e sua contribuição final para o pool de anticorpos séricos tem sido difícil de contornar. Por um lado, análises moleculares de genes de imunoglobulinas obtidas de memória ou células GC B não avaliam diretamente a composição de anticorpos no soro13,14,15,16; por outro lado, estudos diretos da composição clonal do anticorpo sérico não podem atribuir prontamente uma origem celular ou temporal a anticorpos de diferentes especificidades17,18. A dinâmica clonal dos fenômenos imunológicos que ocorrem no nível sérico, portanto, permanece pouco compreendida.

Um fenômeno sérico que tem sido particularmente difícil de desvendar é a SAO, descrita na década de 1950 como uma tendência dos indivíduos expostos a uma determinada cepa de influenza a responder com anticorpos que reagem mais fortemente à primeira cepa de influenza que encontraram no início infância do que ao próprio esforço de exposição1,19. A OAS foi originalmente atribuída a uma propensão do sistema imunológico a reutilizar repetidamente a primeira coorte de células B que respondem a um antígeno, cuja reatividade será necessariamente tendenciosa para a cepa que originalmente a provocou. No entanto, em contraste com conceitos relacionados, como antiguidade antigênica4,20, OAS (conforme definido aqui) requer supressão ativa do recrutamento de novo de novos clones de células B do repertório ingênuo após o reforço2,3,4, restringindo, portanto, a capacidade do sistema imunológico para montar respostas específicas de anticorpos para escapar de epítopos. A extensão em que essa supressão ativa existe e influencia as respostas subsequentes tem sido debatida por décadas5,8. Mais recentemente, experimentos de mapeamento do destino de células B em camundongos mostraram que, em aparente contraste com as previsões de OAS, GCs que se formam em resposta ao reforço consistem quase exclusivamente de células B virgens em vez de derivadas da memória21,22,23. Esta adição posterior implica que os efeitos da OAS em camundongos são insignificantes ou que a OAS é um fenômeno observado exclusivamente no nível sérico.

133 days after the previous boost) was dominated by Strep-tagged antibodies (Fig. 2h and Extended Data Fig. 3f), again failing to demonstrate the progressive increase in Flag+ antibody titres predicted by a simple sequential contribution model (Fig. 2a). We conclude that primary addiction can be very strong when measured at zero antigenic distance—evidence of OAS-type suppression of de novo B cell responses by pre-existing immunity./p>25 barcodes per single mutant). Plasmid DNA was purified and transformed into the AWY101 yeast strain. Sixteen-nucleotide barcodes were associated with their BA.1 variants by PacBio sequencing, and the effects of mutations of RBD expression and ACE2 binding were measured, essentially as described61. These experiments are described and analysed at GitHub (https://github.com/jbloomlab/SARS-CoV-2-RBD_DMS_Omicron)./p>1 amino-acid mutation, low sequencing counts (<50 in the preselection condition) or highly deleterious mutations that might cause antibody escape simply by leading to poor expression of properly folded RBD on the yeast cell surface (an ACE2 binding score of <−2 or an RBD expression score of <−1.25 or <−0.83361 for the WH1 and BA.1 mutant libraries, respectively, reflecting the different baseline expression levels of the two wild-type RBDs). The reported antibody-escape scores throughout the paper are the average across duplicate libraries; these scores are also in Supplementary Table 1. Correlations in final single-mutant escape scores are shown in Extended Data Fig. 6c. Full documentation of the computational analysis is available at GitHub (https://github.com/jbloomlab/SARS-CoV-2-RBD_MAP_OAS)./p>10× the median across all sites and at least 10% the maximum of any site. For each sample, the y axis was scaled to be the greatest of (1) the maximum site-wise escape metric observed for that sample or (2) 20× the median site-wise escape fraction observed across all sites for that plasma. The code that generates these logo plot visualizations is available at GitHub (https://github.com/jbloomlab/SARS-CoV-2-RBD_MAP_OAS/blob/main/results/summary/escape_profiles.md). To visualize serum escape on the RBD structure, the WH1 RBD surface (PDB: 6M0J) was coloured by the site-wise escape metric at each site, with white indicating no escape and red indicating the site with the most escape./p>

FM1>FM1 data are for the same samples as in Fig. 3d, re-measured in the same assay as Ø>FM1>FM1. (b) Schematic representation of HA prime-boost strategy. S1pr2-IgkTag/Tag mice were primed i.p. with HANY95 in alhydrogel and boosted homologously or heterologously with HAN99 or HACA09 in alhydrogel as indicated. (c) Full time course of anti-HA tag-specific ELISA reactivity (optical density at 1:100 dilution) of the same mice shown in Fig. 3f. Anti-HANY95 (top), HANC99 (middle) and HACA09 (bottom) ELISAs are shown, with Strep (left) and FLAG (right) detection. (d) Relationship between primary addiction and antigenic distance for infection and immunization experiments. Graph compiles primary addiction indices from Fig. 3d and 3g. Bars are ordered by amino acid identity between the priming and boosting HAs. P-values are for one-way ANOVA, with % identity as a categorical variable, or Pearson correlation, with (100 – % identity) as a linear variable./p>