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Aug 06, 2023

Funções dependentes e independentes de TREM2 da microglia na doença de Alzheimer

Neurodegeneração Molecular

Neurodegeneração Molecular volume 17, Número do artigo: 84 (2022) Citar este artigo

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Microglia são jogadores centrais na imunidade inata do cérebro e têm sido objeto de extensa pesquisa na doença de Alzheimer (AD). Nesta revisão, pretendemos resumir as descobertas genéticas e funcionais que avançaram nossa compreensão da reatividade da micróglia à patologia da DA. Dado o risco elevado de DA representado por variantes raras do receptor de ativação microglial expresso em células mieloides 2 (TREM2), vamos nos concentrar nos estudos que abordam o impacto desse receptor nas respostas da microglia a placas amilóides, tauopatia e patologias de desmielinização em camundongos e humanos . Por fim, discutiremos as implicações das descobertas recentes sobre microglia e biologia do TREM2 em potenciais estratégias terapêuticas para a DA.

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa relacionada à idade, que é a forma mais comum de demência. Patologicamente, é caracterizada por agregados extracelulares de beta-amilóide (Aβ), emaranhados neurofibrilares tau intracelulares (NFT) e morte celular neuronal que, em última análise, resulta em comprometimento cognitivo [1]. Uma riqueza de biomarcadores e estudos de imagem levaram os cientistas a postular que o Aβ inicia uma cascata patológica que resulta na propagação da tau por todo o cérebro, que se correlaciona com a perda neuronal e comprometimento cognitivo [2]. Este postulado, referido como a "hipótese da cascata amilóide" tem sido um foco predominante para a pesquisa de DA nos últimos 30 anos [3]. Os maiores fatores de risco para DA são idade, sexo feminino e o alelo APOE4 [4]. A DA afeta principalmente pessoas com mais de 65 anos: acima dessa idade, o risco de desenvolver DA dobra a cada cinco anos. A prevalência feminina de DA é geralmente atribuída ao maior tempo de vida das mulheres em relação aos homens [5]. A apolipoproteína E (APOE) é a principal transportadora de colesterol e outros tipos de lipídios no cérebro [6]. Três principais variantes alélicas de APOE, APOE2, APOE3 e APOE4, foram identificadas na população; ter pelo menos um alelo APOE4 aumenta o risco de desenvolver DA em duas a três vezes, enquanto dois alelos APOE4 aumentam o risco em aproximadamente oito a 12 vezes. A razão pela qual o APOE4 aumenta o risco de DA não é bem compreendida: é possível que a capacidade prejudicada das células cerebrais de processar lipídios possa desempenhar um papel fundamental na DA.

Tornou-se cada vez mais claro que a hipótese da cascata amilóide não é suficiente para explicar o acúmulo de Aβ e tau agregados na DA. De fato, a progressão da DA também pode depender da homeostase prejudicada das células cerebrais [7]. A micróglia, as principais células imunes residentes no cérebro, emergiu como a resposta inicial ao dano cerebral e tem sido objeto de extensa pesquisa na DA [8]. Estudos de associação ampla do genoma (GWAS) em larga escala, sequenciamento completo do genoma/éxon e análise da rede de expressão gênica identificaram mais de 40 loci que influenciam o risco de DA de início tardio (LOAD, idade de início > 65 anos), alterando a sequência de aminoácidos (dentro de regiões de codificação) ou níveis de transcrição de mRNA (dentro de regiões regulatórias, como intensificadores e promotores) [9, 10]. Desses loci de risco, um grande número de variantes de risco comuns e raras codifica moléculas microgliais enriquecidas ou específicas da microglia, incluindo APOE, TREM2, CD33, INPP5D/SHIP1, SPI1 e ABI3 [11,12,13,14]. Além disso, apesar de serem expressos em vários tipos de células no cérebro, vários loci têm intensificadores específicos da microglia que abrigam variantes de risco de DA, como os loci BIN1 [15, 16]. Essas descobertas vincularam a atividade microglial à modificação do risco de DA. Assim, os mecanismos exatos pelos quais a microglia contribui para a DA continuam a receber atenção significativa. Nesta revisão, pretendemos resumir as descobertas genéticas e funcionais que avançaram nossa compreensão da micróglia na DA. Vamos nos concentrar particularmente no papel do receptor de ativação expresso nas células mielóides 2 (TREM2) em patologias amilóides, tau e desmielinizantes.